Bir ilacın ya da yeni bir tedavi yaklaşımının insanlarda incelenmesi tek bir çalışmayla tamamlanmaz. Araştırma, her aşamada farklı bir soruya yanıt arayan ardışık basamaklara ayrılır. Bu basamaklara klinik araştırma fazları denir. Ankara merkezli bir CRO (Contract Research Organization, sözleşmeli araştırma kuruluşu) bakış açısıyla bu yazıda Faz I-IV çalışmalarının amacını, genel örneklem yapısını ve birbirinden farkını sade bir dille açıklıyoruz.
Faz kavramının genel tanımı
Faz, bir araştırma ürününün geliştirme sürecinde hangi soruya yanıt arandığını gösteren sınıflandırmadır. Sınıflandırma, ICH-GCP (iyi klinik uygulamalar) ilkeleri ve ulusal düzenlemelerle uyumlu biçimde kullanılan uluslararası ortak bir dildir. Her fazın amacı, hedef kitlesi ve değerlendirdiği sonlanım noktaları farklıdır.
Fazlar bir yol haritası gibi düşünülebilir: önce güvenlik, sonra uygun doz ve etkinlik sinyali, ardından geniş ölçekte doğrulama, en sonunda ruhsat sonrası izlem. Her çalışmanın hangi faza girdiği, çalışma protokolünde ve etik kurul ile TİTCK başvurularında belirtilir. Ayrıntılı koşullar güncel mevzuata göre proje bazında belirlenir.
Fazlar arasındaki sınırlar her zaman keskin değildir. Bazı çalışmalar iki fazı birleştiren bir tasarımla yürütülebilir. Yine de her aşamanın temel amacı ayrıdır ve çalışma protokolünde açıkça tanımlanır. Bu açıklık, hem gönüllülerin bilgilendirilmesi hem de sonuçların doğru yorumlanması için gereklidir.
Faz I: güvenlik ve farmakokinetik amaçlı ilk insan çalışmaları
Faz I, araştırma ürününün insanlarda ilk kez kullanıldığı aşamadır. Temel soru şudur: ürün hangi dozlarda güvenle tolere edilir ve vücutta nasıl davranır? Bu nedenle farmakokinetik (emilim, dağılım, metabolizma ve atılım) verileri toplanır.
Faz I çalışmaları genellikle sınırlı sayıda gönüllü ile ve yakın izlem altında, klinik birimde yürütülür. Ürünün niteliğine göre gönüllüler sağlıklı kişiler ya da belirli bir hastalığı olan kişiler olabilir. Doz genellikle düşük başlar, güvenlik verileri izlenerek kademeli olarak artırılır.
Faz II: doz ve etkinlik sinyali arayışı
Faz II çalışmalarında ürün, hedeflenen hastalığa ya da duruma sahip gönüllülerde ilk kez incelenir. Amaç iki yönlüdür: etkinliğe dair ilk sinyali görmek ve sonraki aşama için uygun dozu belirlemek.
Örneklem Faz I’e göre daha geniştir. Çalışma tasarımı projeye göre değişir; kontrollü, randomize ya da kör tasarımlar kullanılabilir. Güvenlik izlemi bu fazda da sürer. Faz II sonuçları, ürünün daha büyük bir çalışmaya taşınıp taşınmayacağına dair kararın temelini oluşturur.
Faz III: büyük örneklemde etkinlik ve güvenlik doğrulaması
Faz III, ürünün etkinliğini ve güvenlik profilini geniş bir gönüllü grubunda doğrulamayı amaçlar. Genellikle bir karşılaştırma grubu bulunur; bu grup mevcut standart tedavi, plasebo ya da projeye uygun başka bir seçenek olabilir. Çalışmalar çoğu zaman birden fazla merkezde yürütülür.
Bu aşamada veri kalitesi belirleyicidir. Gönüllülerden toplanan verilerin tutarlı kaydedilmesi, izlenmesi ve veri yönetimi kapsamında doğrulanması gerekir. Geniş örneklem, nadir görülen yan etkilerin de ilk kez fark edilebilmesini sağlar.
Bu aşamada biyoistatistik planlaması özellikle önem kazanır. Örneklem büyüklüğü, birincil sonlanım noktası ve analiz yöntemi protokolde önceden tanımlanır. Faz III verileri, ruhsatlandırma başvurusunun ana dayanaklarından biridir. Başvuru dosyasının kapsamı ve süreci güncel mevzuata göre proje bazında belirlenir.
Faz IV: ruhsat sonrası izlem
Faz IV çalışmaları, ürün ruhsat aldıktan ve kullanıma sunulduktan sonra yürütülür. Amaç, gerçek kullanım koşullarında uzun dönem güvenlik ve etkinlik bilgisini toplamak, daha seyrek görülen yan etkileri saptamak ve farklı hasta gruplarındaki kullanımı değerlendirmektir.
Bu fazın güvenlik tarafı farmakovijilans faaliyetleriyle yakından ilişkilidir. Yan etki bildirimlerinin toplanması, değerlendirilmesi ve raporlanması ruhsat sonrası dönemde de sürekli bir sorumluluktur.
Fazlar arasındaki geçişlerin genel mantığı
Bir fazdan diğerine geçiş otomatik değildir. Her aşamanın sonunda güvenlik ve etkinlik verileri değerlendirilir ve sponsor, çalışmanın devam edip etmeyeceğine karar verir. Yeni bir fazın başlaması için çoğu durumda yeni bir protokol, etik kurul değerlendirmesi ve düzenleyici başvuru gerekir.
Genel mantığı şu başlıklarla özetleyebiliriz:
- Faz I: güvenlik, tolerabilite ve farmakokinetik
- Faz II: etkinlik sinyali ve doz seçimi
- Faz III: geniş örneklemde doğrulama
- Faz IV: ruhsat sonrası izlem ve uzun dönem güvenlik
Her aşamada beklenmeyen bir güvenlik bulgusu çıkarsa çalışma durdurulabilir ya da protokol değiştirilebilir. Bu yaklaşım, gönüllünün güvenliğini bilimsel hedeflerin önünde tutan ilkenin doğal sonucudur.
Jenerik ilaçlarda süreç farklı işler. Referans ürünün etkinliği ve güvenliği daha önce gösterildiği için bu ürünlerde genellikle biyoeşdeğerlik çalışması yapılır; geliştirme yolu yukarıdaki dört fazlı yapıdan ayrılır.
Sonuç
Klinik araştırma fazları, bir ürünün güvenliğini ve etkinliğini adım adım, kontrollü ve izlenebilir biçimde ortaya koyan bir çerçeve sunar. Hangi fazın hangi soruya yanıt verdiğini bilmek, sponsorun çalışma planını daha net kurmasına yardımcı olur. Çalışmanın hangi faza girdiği, kapsamı ve süresi ürünün özelliklerine göre değişir.
Faz I-IV çalışmalarının planlanması ve yürütülmesi hakkında bilgi almak için klinik araştırmalar hizmet sayfamızı inceleyebilir, diğer eğitici içeriklere bilgi merkezimizden ulaşabilirsiniz. Çalışmanız için teklif isteyin ve süreç planını paylaşın: iletişim sayfasındaki teklif talebi formunu doldurmanız yeterlidir.