Biyoyararlanım, bir ilacın etkin maddesinin hangi oranda ve ne hızla sistemik dolaşıma ulaştığını anlatan temel farmakokinetik kavramdır. Ankara merkezli bir klinik araştırma kuruluşu (CRO, Contract Research Organization) olarak sponsorlarla yürüttüğümüz görüşmelerde en sık açıklanması gereken konulardan biri budur. Bu yazı kavramı, türlerini ve biyoeşdeğerlik ile ilişkisini eğitici bir çerçevede özetler.
Biyoyararlanımın tanımı
Bir ilaç ağızdan alındığında etkin maddenin tamamı kana geçmeyebilir. Bir kısmı dozaj formundan yeterince çözünmeyebilir, bir kısmı bağırsakta emilmeyebilir, bir kısmı da karaciğerden ilk geçişte metabolize olabilir. Biyoyararlanım, etkin maddenin uygulanan dozdan sistemik dolaşıma ulaşan bölümünü ve bu ulaşmanın hızını ifade eder.
Ölçüm, gönüllülerden belirli zaman noktalarında alınan kan örneklerindeki etkin madde derişiminin izlenmesine dayanır. Elde edilen derişim-zaman eğrisinden iki temel parametre hesaplanır: en yüksek derişim (Cmax) ve eğri altında kalan alan (AUC). Cmax emilim hızı hakkında, AUC ise emilen toplam miktar hakkında bilgi verir.
Bu ölçümün pratik önemi, ilacın etkisinin kandaki derişimle ilişkili olmasından gelir. Derişim çok düşük kalırsa beklenen etki oluşmayabilir; beklenenden yüksek olursa istenmeyen etki riski artabilir. Biyoyararlanım verisi, sponsorun formülasyon kararlarını ve ruhsatlandırma dosyasını destekleyen temel bilimsel girdilerden biridir.
Mutlak ve bağıl biyoyararlanım ayrımı
Mutlak biyoyararlanım, bir uygulama yolunun (örneğin ağızdan alınan form) damar içi uygulama ile karşılaştırılmasıyla bulunur. Damar içi uygulamada etkin maddenin tamamı doğrudan dolaşıma girdiği için bu yol referans kabul edilir.
Bağıl biyoyararlanım ise aynı etkin maddenin iki farklı formülasyonunun ya da dozaj formunun birbiriyle kıyaslanmasıdır. Örneğin tablet ile kapsül ya da yeni bir formülasyon ile mevcut ürün arasındaki fark bu yaklaşımla değerlendirilir. Jenerik ilaç geliştirmede karşılaşılan çalışmaların büyük bölümü bağıl biyoyararlanım mantığına dayanır.
Emilim, dağılım, metabolizma ve atılım kavramlarına kısa giriş
Biyoyararlanım, ilacın vücuttaki yolculuğunu tanımlayan dört sürecin ortak sonucudur. Bu süreçler kısaca ADME olarak anılır.
- Emilim: Etkin maddenin uygulama bölgesinden kana geçmesi.
- Dağılım: Kandaki etkin maddenin dokulara ve organlara yayılması.
- Metabolizma: Etkin maddenin, çoğunlukla karaciğerde, başka bileşiklere dönüşmesi.
- Atılım: Etkin madde ve metabolitlerinin böbrek, safra gibi yollarla vücuttan uzaklaşması.
Biyoyararlanım esas olarak emilim ve ilk geçiş metabolizmasıyla belirlenir; dağılım ve atılım ise derişim-zaman eğrisinin şeklini etkiler.
Biyoyararlanımı etkileyen formülasyon ve fizyolojik faktörler
Aynı etkin maddeyi içeren iki ürün, formülasyon farkları nedeniyle farklı biyoyararlanım gösterebilir. Etkin maddenin çözünürlüğü, parçacık boyutu, yardımcı maddeler ve üretim yöntemi bu farkı doğuran başlıca formülasyon unsurlarıdır.
Fizyolojik tarafta ise şu etkenler öne çıkar:
- Mide-bağırsak pH değeri ve boşalma süresi
- Besin alımı ve ilacın aç ya da tok karnına alınması
- Bağırsak ve karaciğerdeki metabolizma enzimlerinin aktivitesi
- Gönüllüler arasındaki bireysel farklılıklar
Bu nedenle çalışma protokolünde beslenme koşulları, ilaç alım zamanı ve gönüllü seçim ölçütleri önceden ve ayrıntılı biçimde tanımlanır.
Formülasyon geliştiren ekipler için bu faktörler çalışma öncesinde önem taşır. Çözünme hızı düşük bir etkin madde için formülasyonda yapılan küçük bir değişiklik bile emilim hızını ve toplam maruziyeti değiştirebilir. Bu yüzden geliştirme aşamasında laboratuvar ortamındaki çözünme verileri ile gönüllülerde elde edilen biyoyararlanım verileri birlikte değerlendirilir.
Biyoyararlanım ile biyoeşdeğerlik ilişkisi
Biyoeşdeğerlik, biyoyararlanımın karşılaştırmalı bir uygulamasıdır. Aynı etkin maddeyi içeren test ilacın ve referans ilacın biyoyararlanımları, kabul edilebilir bir güven aralığı içinde birbirine yeterince yakınsa iki ürün biyoeşdeğer kabul edilir. Güven aralığının sınırları ve istatistiksel değerlendirmenin ayrıntıları, geçerli kılavuzlara ve güncel mevzuata göre proje bazında belirlenir.
Kısacası biyoyararlanım bir ürünün kendi davranışını tanımlar; biyoeşdeğerlik ise iki ürünün davranışını kıyaslar. Biyoeşdeğerlik sonuçları, jenerik ilacın referans ilaçla aynı klinik performansı göstereceği varsayımının dayanağı olarak kullanılır.
Biyoyararlanım çalışmalarında veri toplama genel yaklaşımı
Bir biyoyararlanım çalışması, çalışma protokolünün hazırlanmasıyla başlar ve etik kurul ile ilgili düzenleyici başvuruların tamamlanmasıyla ilerler. Çalışma, ICH-GCP (iyi klinik uygulamalar) ilkelerine uygun biçimde yürütülür. Genel akış şöyledir:
- Gönüllülerin bilgilendirilmiş onamı ve uygunluk değerlendirmesi
- Çalışma ilacının protokolde tanımlı koşullarda uygulanması
- Önceden belirlenmiş zaman noktalarında kan örneklerinin alınması
- Örneklerde etkin madde derişiminin, doğrulanmış bir biyoanalitik yöntemle ölçülmesi
- Verilerin yönetilmesi, farmakokinetik parametrelerin hesaplanması ve biyoistatistik analizin yapılması
- Sonuçların çalışma raporunda sunulması
Derişim ölçümlerinin güvenilirliği, biyoanalitik yöntemin GLP (iyi laboratuvar uygulamaları) ilkeleri çerçevesinde doğrulanmasına bağlıdır. Bu nedenle klinik uygulama ile laboratuvar aşamasının birbirine uyumlu planlanması gerekir. Bu aşamayı biyoanalitik laboratuvar hizmet sayfasında daha ayrıntılı bulabilirsiniz.
Sonuç ve BE/BA hizmet sayfası
Biyoyararlanım, ilacın vücutta ne ölçüde ve ne hızla kullanılabilir hale geldiğini gösterir; biyoeşdeğerlik ise bu bilgiyi iki ürünün karşılaştırılmasında kullanır. Her iki kavram da doğru tasarlanmış protokol, titiz veri toplama ve doğrulanmış analiz yöntemi gerektirir. Diğer eğitici içeriklerimize bilgi merkezi sayfasından ulaşabilirsiniz.
Planladığınız bir çalışma için kapsamı ve süreci birlikte değerlendirmek isterseniz biyoeşdeğerlik ve biyoyararlanım (BE/BA) hizmet sayfasını inceleyebilir, iletişim sayfasından teklif talebinde bulunabilirsiniz.